病例背景
结缔组织病（CTD）是泛指结缔组织受累的疾病，包括红斑狼疮、类风湿关节炎、硬皮病、皮肌炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿、巨细胞动脉炎及干燥综合征等。易出现多系统受累，其中血液系统受累较常见，一般为血液系统一系或多系轻度降低，其中5％～10％的患者出现重度血小板减少。特发性血小板减少性紫癜（ITP）是一种原因不明的获得性出血性疾病，以血小板减少、骨髓巨核细胞正常或增多，以及缺乏任何原因为特征。ITP患者的出血表现在一定程度上与血小板计数有关，血小板数在20～50×L之间轻度外伤即可引起出血，血小板数小于20×/L，有严重出血的危险，血小板数小于10×/L，可能出现颅内出血。
分析与讨论
患者老年男性，慢性病程，起病隐匿。主要临床表现为血小板减低、皮肤出血倾向。辅助检查提示胆管酶升高，自身抗体提示ANA阳性、AMA-M2阳性，抗β2-GP1抗体阳性。诊断方面，一方面考虑PBC诊断明确，另一方面，患者多次抗β2-GP1抗体高滴度阳性，但血管筛查未见明确血栓证据，故无法诊断抗磷脂综合征，但鉴于其ANA阳性、明确PBC诊断，以及骨穿提示典型ITP表现，故似诊CTD、ITP可能。同时，因为患者为老年男性，需考虑这些不典型的表现为副肿瘤相关，也做了肿瘤方面筛査，但没有阳性发现。血小板减少曾经是抗磷脂综合症（APS）诊断标准之一，但年更新的APS诊断分类标准，仅列入了血栓事件、病理妊娠及抗磷脂抗体三方面标准，并未包括血小板减少。事实上，血小板减少是APS患者比较常见的诊断标准外的临床表现，其背后的原因，一方面与APS患者广泛血栓形成、血小板消耗有关，另—方面则与自身抗体介导的血小板破坏或巨核细胞成熟障碍有关，其中抗β2-GP1抗体阳性。诊断方面，一方面考虑PBC诊断明确，另一方面，患者多次抗β2-GP1抗体高滴抗体在APS患者血小板减低中起到了关键作用。因此，本例患者虽然不能诊断APS，但抗β2-GP1抗体的持续阳性，提示其血小板减少有自身免疫机制参与的可能。在特发性血小板减少性紫癜的治疗中，rhTPO作为辅助治疗，疗效确切。在结缔组织病相关血小板减少领域，rhTPO的应用经验不多，较多的研究集中在系统性红斑狼疮（SLE）继发ITP的患者。有研究表明，介导SLE血小板减少的抗体可能有抗血小板生成素受体（TPOR）抗体与抗糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）抗体两种。因此，血小板生成素（TPO）受体激动剂（如Eltrombopag、Romiplostim）在治疗SLE相关血小板减少中，有比较多的临床研究和报道，均有很好的疗效，但这两种药物目前国内均未上市。rhTPO同样直接作用于TPO受体，在国内目前也有应用于SLE-ITP患者的个案报道。本例患者经历了大剂量激素冲击、他克莫司、长春新碱等多种药物联合治疗，但疗效不佳，在应用rhTPO治疗后血小板可回升，但难以维持。最终我们选择应用二线治疗方案——小剂量利妥昔单抗治疗。小剂量利妥昔单抗方案在ITP以及SLE-ITP的治疗中，均有比较多的临床报道，对复发、难治的病例，仍有多数患者可获得缓解。但是，利妥昔单抗起效平均需要1?3个月的时间，这期间合并严重的血小板减低的患者，出血风险较高。因此，我们选择了在利妥昔单抗治疗过程中，联合rhTPO短期应用，在等待利妥昔单抗起效的时间里，能够将血小板水平提升至安全范围。在ITP患者中，应用利妥昔单抗联合rhTPO的治疗方案，也有相关的文献报道。关于这一例患者长期的情况，我们还需要密切观察随访。启示这个病例给我们的几点启示：①结缔组织病相关血小板减少的发病机制及骨髓表现类似于ITP，rhTPO可能是一个治疗选择；②CTD-ITP患者中，传统的激素+免疫抑制剂或生物制剂治疗，均有由于免疫抑制状态并发严重感染的风险，而rhTPO治疗直接作用于TPO受体，不增加感染风险，这是它的一大优势；③传统免疫抑制剂或生物制剂起效均需要时间，在这个过程中，rhTPO可起到辅助过渡作用。思考后续问题及思考：①目前rhTPO治疗CTD相关血小板减少仅有少数临床个案报道，明确的证据需要严谨的临床与基础研究以及大样本的病例数据获得；②CTD相关血小板减少患者异质性较大，根据不同的发病机制，更加细化分类，设计严谨的临床试验，可能更有针对性及说服力。荟萃名家，聚焦临床
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