生物制剂及靶向小分子化合物进展
随着医学科技的发展，生物靶向治疗越来越多地应用于风湿病患者。但是其费用的昂贵也让很多患者望而却步。因此临床上对高效和相对低廉药物的需求日益增加。另一方面，目前以TNF拮抗剂为代表的多种生物制剂在类风湿关节炎（RA）等疾病的患者中仍存在无效和继发耐药等问题。为了应对这些需求，目前多种生物制剂的生物类似物和其它靶点的生物制剂应运而生。
一、生物类似物
各种生物类似物无疑是目前类风湿关节炎治疗的最大热点。剑桥大学的CandidaFratazzi教授介绍生物类似物出现的需要和目前面临的问题和解决方案。研究显示，在欧盟生物类似物的应用10年内大约可以节省亿美元。而生物类似物的应用目前仍存在免疫原性的问题。这需要大量的临床试验验证，没有绝对的预测因素。免疫原性也大大影响其安全性和疗效。生物制剂向生物类似物的单向转换是最符合经济和患者需求的临床试验方案。同时这些临床试验也可以增加市场认同度。目前有多种新的生物制剂及现有生物制剂的生物类似物的临床试验在进行中。
二、IL-6拮抗剂的相关报道
1.托珠单抗在类风湿关节炎以外其他疾病中的应用报道
托珠单抗被证明在对于传统DMARDs和其它生物制剂疗效差的葡萄膜炎伴*斑囊样水肿的治疗中有效且安全性好。在日本针对难治性大动脉炎的III期临床试验中发现托珠单抗有抑制病情复发的趋势，但试验的主要治疗目标并没有达到，药物的安全性是良好的。另外，托珠单抗在治疗风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎的II期临床试验中也被证实安全、有效而且耐受性良好。
2.其他IL-6拮抗剂的研发报道
目前许多其他的IL-6拮抗剂也正在进行临床试验。Olokizumab是一种新的IL-6单克隆抗体，对TNF拮抗剂治疗失败的类风湿关节炎患者有治疗效果。Sirukumab是人IL-6的人源IgG1k单抗，在全球的III期临床试验中证明，对于传统DMARDs和TNF拮抗剂抵抗的类风湿关节炎患者能够改善机体功能和晨僵现象，安全性与其他抗IL-6受体生物制剂相似。在血清阴性的活动性类风湿关节炎患者中证明其DAS28的反应率优于阿达木单抗。Sarilumab是IL-6Rα的人源化单抗，在III期临床研究中，对于MTX不耐受或反应不佳的活动性类风湿关节炎患者，疗效优于阿达木单抗，不良反应发生率与其无明显差别。
三、其他生物制剂
ABT-是一种双可变域免疫球蛋白，能够特异性中和TNF-α和IL-17A，在类风湿关节炎患者有MTX背景治疗时耐受性良好，药物清除率比阿达木单抗快3倍。在II期临床研究中，与阿达木单抗疗效相似，其疗效主要来源于对TNF-α的抑制。
赛妥珠单抗（CZP）作为一种新的TNF-α拮抗剂，优点是不通过胎盘屏障，因此对于有生育要求的患者适用。在乳汁中难以检测到，且口服不易吸收，因此患者哺乳对于婴儿的安全性好。与其他TNF拮抗剂相比不增加心血管事件、肿瘤或严重感染事件。在难治性葡萄膜炎对于其他TNF拮抗剂效果不佳的患者中CZP也有一定疗效。
Secukinumab是IL-17A拮抗剂，在活动性类风湿关节炎患者的III期临床研究中，能够缓解患者病情并维持病情稳定。CNTO是一种全人源单克隆抗体，能够中和可溶性IFN-Is，对系统性红斑狼疮患者起到治疗作用。
四、靶向小分子化合物
托法替尼在长达8年的临床研究中证明其在治疗类风湿关节炎患者时的疗效和安全性。同时有研究表明托法替尼可以通过调节IL-23/IL-17轴对银屑病关节炎患者起到治疗作用。Baricitinib（BARI）是口服的JAK1/JAK2抑制剂，在III期临床中证明4mg的剂量对类风湿关节炎患者有治疗作用且耐受性良好。在另一试验中证明其在生物DMARDs治疗失败的患者中仍能够起到治疗效果。Filgotinub是JAK1抑制剂，在类风湿关节炎患者的III期临床试验中证明其疗效是剂量依赖性的，最大有效剂量是mg/d。
结语：多种生物制剂及其生物类似物的出现让在为患者制定治疗策略时有了更多选择，除外生物制剂，靶向小分子化合物必将成为治疗类风湿关节炎的另一利器。生物制剂及靶向小分子化合物进展
随着医学科技的发展，生物靶向治疗越来越多地应用于风湿病患者。但是其费用的昂贵也让很多患者望而却步。因此临床上对高效和相对低廉药物的需求日益增加。另一方面，目前以TNF拮抗剂为代表的多种生物制剂在类风湿关节炎（RA）等疾病的患者中仍存在无效和继发耐药等问题。为了应对这些需求，目前多种生物制剂的生物类似物和其它靶点的生物制剂应运而生。
一、生物类似物
各种生物类似物无疑是目前类风湿关节炎治疗的最大热点。剑桥大学的CandidaFratazzi教授介绍生物类似物出现的需要和目前面临的问题和解决方案。研究显示，在欧盟生物类似物的应用10年内大约可以节省亿美元。而生物类似物的应用目前仍存在免疫原性的问题。这需要大量的临床试验验证，没有绝对的预测因素。免疫原性也大大影响其安全性和疗效。生物制剂向生物类似物的单向转换是最符合经济和患者需求的临床试验方案。同时这些临床试验也可以增加市场认同度。目前有多种新的生物制剂及现有生物制剂的生物类似物的临床试验在进行中。
二、IL-6拮抗剂的相关报道
1.托珠单抗在类风湿关节炎以外其他疾病中的应用报道
托珠单抗被证明在对于传统DMARDs和其它生物制剂疗效差的葡萄膜炎伴*斑囊样水肿的治疗中有效且安全性好。在日本针对难治性大动脉炎的III期临床试验中发现托珠单抗有抑制病情复发的趋势，但试验的主要治疗目标并没有达到，药物的安全性是良好的。另外，托珠单抗在治疗风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎的II期临床试验中也被证实安全、有效而且耐受性良好。
2.其他IL-6拮抗剂的研发报道
目前许多其他的IL-6拮抗剂也正在进行临床试验。Olokizumab是一种新的IL-6单克隆抗体，对TNF拮抗剂治疗失败的类风湿关节炎患者有治疗效果。Sirukumab是人IL-6的人源IgG1k单抗，在全球的III期临床试验中证明，对于传统DMARDs和TNF拮抗剂抵抗的类风湿关节炎患者能够改善机体功能和晨僵现象，安全性与其他抗IL-6受体生物制剂相似。在血清阴性的活动性类风湿关节炎患者中证明其DAS28的反应率优于阿达木单抗。Sarilumab是IL-6Rα的人源化单抗，在III期临床研究中，对于MTX不耐受或反应不佳的活动性类风湿关节炎患者，疗效优于阿达木单抗，不良反应发生率与其无明显差别。
三、其他生物制剂
ABT-是一种双可变域免疫球蛋白，能够特异性中和TNF-α和IL-17A，在类风湿关节炎患者有MTX背景治疗时耐受性良好，药物清除率比阿达木单抗快3倍。在II期临床研究中，与阿达木单抗疗效相似，其疗效主要来源于对TNF-α的抑制。
赛妥珠单抗（CZP）作为一种新的TNF-α拮抗剂，优点是不通过胎盘屏障，因此对于有生育要求的患者适用。在乳汁中难以检测到，且口服不易吸收，因此患者哺乳对于婴儿的安全性好。与其他TNF拮抗剂相比不增加心血管事件、肿瘤或严重感染事件。在难治性葡萄膜炎对于其他TNF拮抗剂效果不佳的患者中CZP也有一定疗效。
Secukinumab是IL-17A拮抗剂，在活动性类风湿关节炎患者的III期临床研究中，能够缓解患者病情并维持病情稳定。CNTO是一种全人源单克隆抗体，能够中和可溶性IFN-Is，对系统性红斑狼疮患者起到治疗作用。
四、靶向小分子化合物
托法替尼在长达8年的临床研究中证明其在治疗类风湿关节炎患者时的疗效和安全性。同时有研究表明托法替尼可以通过调节IL-23/IL-17轴对银屑病关节炎患者起到治疗作用。Baricitinib（BARI）是口服的JAK1/JAK2抑制剂，在III期临床中证明4mg的剂量对类风湿关节炎患者有治疗作用且耐受性良好。在另一试验中证明其在生物DMARDs治疗失败的患者中仍能够起到治疗效果。Filgotinub是JAK1抑制剂，在类风湿关节炎患者的III期临床试验中证明其疗效是剂量依赖性的，最大有效剂量是mg/d。
结语：多种生物制剂及其生物类似物的出现让在为患者制定治疗策略时有了更多选择，除外生物制剂，靶向小分子化合物必将成为治疗类风湿关节炎的另一利器。
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