任星姝彭米林翻译张丽娜校对
摘要
背景与目的：优化血压是小儿创伤性脑损伤(TBI)干预的重要目标。现有文献研究了收缩压(SBP)与预后的关系。平均动脉压(MAP)是一种比SBP更好的器官灌注测量方法，用于确定脑灌注压，但目前缺乏其与儿童TBI的预后的相关研究。我们旨在评估入院后早期MAP低血压与出院预后之间的关联性，并对比MAP和SBP血压百分位数之间低血压与预后的相关性。
方法：在存活至少12h的重型TBI(GCS9)患儿中，我们研究了儿科重症监护病房(PICU)入院前12h内最低年龄特定MAP百分位数与出院结局不良（院内死亡或转到专业护理机构）的相关性。以最大头部创伤量表(AIS)严重程度评分，最大非头部AIS严重程度和血管活性药物使用对Poisson回归结果进行了校正。我们还使用受试者工作曲线特征分析来研究前12h内最低MAP百分位数在不调整协变量的情况下预测出院预后的能力。我们比较了MAP和SBP百分位数之间血压对预后的预测能力和相对强度。
结果：我们分析了名18岁以下儿童的数据，其中20.4％的患者出院预后较差。最低MAP百分位数5(42.9％；aRR5.3，比，百分位数50-94，95％CI1.2，23.0)和MAP在百分位数5-9(40％；aRR8.5，95％CI1.9-38.7)的患者中，出院预后差最常见。在不对损伤严重性或血管活性药物使用进行校正的情况下，最低MAP百分位数可中等程度地预测出院预后差(AUC：0.75，95％CI0.66，0.85)。相比之下，最低SBP仅百分位数5与不良的出院预后相关(50％；aRR5.4，95％CI1.3，22.2)。最低SBP百分位数可中等程度地预测出院预后不良(AUC：0.82，95％CI0.74，0.91)。
结论：在患有重型TBI的儿童中，小儿重症监护病房入院后的最初12小时内，单次MAP百分位数10与出院预后差有关。在最初的12小时内最低MAP百分位数可中度预测出院预后不良。最低MAP百分位数比最低SBP百分位数与预后的相关性更高，但预测能力比SBP略低。
关键词：创伤性脑损伤，儿科重症监护病房，血压/生理学，创伤简易量表，患者出院，低血压，人类，回顾性研究，试验的预测价值。
引言
创伤性脑损伤(TBI)是全世界儿童死亡和残疾的主要原因。虽然原发性损伤的严重程度可能决定预后，但预后也会受到继发性损伤的影响，如在初始TBI后由伤害级联引起的低氧、高碳酸血症和/或高颅内压(ICP)。严重TBI后早期全身低血压是公认的继发性脑损伤的原因，与不良的出院预后有关。早期发现和纠正严重TBI后低血压被认为对优化脑和患者水平的预后至关重要。
一些儿科研究已经研究了重度TBI对血压的影响，但是目前还没有一致的或国家级的针对TBI儿童的全身性血压目标的建议。Kokoska等报道，损伤后住院第一个24h发生低血压与格拉斯哥预后评分(GOS)较差有关。Coates和Santama等研究表明，院前和急诊科收缩压(SBP)5%与出院后GOS不良的关系更大，而不是随后出现低血压，提示需要早期干预。我们之前证明了年龄特异性收缩压百分位数比收缩压90mmHg的静态测量与出院GOS4更紧密相关。Suttipongkaeset等人使用大型数据集证明，收缩压75%与住院死亡率相关，这表明收缩压比先前认为的高可能对儿童TBI有益。
尽管迄今为止所有儿童TBI研究都使用收缩压百分位数来定义低血压，但是平均动脉压(MAP)是比收缩压更好的器官灌注指标。在TBI治疗中，MAP在通过公式CPP=MAP-ICP估算脑灌注压(CPP)中至关重要，脑创伤基金会建议维持CPP以改善患者预后。然而，ICP监测仪并非总是用于重型TBI治疗，这使得临床医生只有MAP来估计CPP。此外，虽然有创性血压测量是检测低血压的金标准，但有创性血压监测仪并不是用于儿童严重创伤性脑损伤患者的常规检查。我们开展这项研究是为了确定与非侵入性测量SBP相比，是否和如何使用无创测量MAP来了解儿童重型TBI的预后。我们的主要目标是评估PICU入院后首个12h最低MAP百分位数与出院预后的关联强度，检测最低MAP百分位数预测出院预后的能力，对比MAP与SBP百分位数的血压与预后的关联强度。
方法
研究设计与地点
我们对Harborview医疗中心儿科指南依从性和预后(PEGASUS)队列研究进行了二次分析。
Harborview医疗中心是一家拥有张床位的1级成医院，服务于太平洋西北地区(阿拉斯加、爱达荷、蒙大拿、华盛顿和怀俄明州)。18张床的PICU每年大约收治名儿童TBI。患者可以从Harborview医疗中心出院回家、医院住院康复中心、专业护理机构或长期护理机构。
华盛顿大学机构审查委员会在放弃知情同意的情况下批准了这项研究。
研究参与者
患者年龄18岁，头颅CT显示颅内出血，PICU住院期间任意时刻GCS9，且在PICU入院后第一个12h存活。
数据收集
人口统计学特征、损伤严重程度和出院预后的数据均来自Harborview创伤登记处和电子病历(EHR)。从EHR中收集血压值。
使用自动化仪器手动测量收缩压(SBP)和舒张压(DBP)，PICU护士从PICU入院后至少每小时将收缩压和舒张压输入EHR。MAP计算公式：MAP=DBP+1/3*(SBP-DBP)。根据Haque等人发表的人口分布，将MAP和SBP数据转换为特定年龄的百分位数(补充表1)。确定每个患者PICU入院前12小时的最低MAP和收缩压百分位数，并将其分为5，5-9，10-24，25-49，50-94或≥95%。选择前12h作为大多数患者复苏最活跃的时期，同时提供足够的低血压暴露时间，以便能够关联和预测预后。在PEGASUS队列中，所有患者的CPP均为40mmHg。
预后变量
出院预后分为“良好”(出院回家或住院或门诊康复服务)或“不良”(院内死亡或转至专业护理机构或长期护理机构)。我们仅使用住院死亡率作为预后进行灵敏度分析。
数据分析
我们使用描述性统计来检查按出院预后分层的人口统计学和损伤特征。为了评估MAP和SBP百分位数之间的一致性，我们确定了每个记录的MAP百分位数及其相关SBP百分位数之间的中位数差异。为了检验PICU入院后12h的最低MAP百分位数与不良出院预后之间的关系，我们使用了具有稳定标准误差的未校正和校正的Poisson回归，将MAP百分位数建模为分类变量:5，5-9，10-24，25-49，50-94或≥95%。参考类别是最低MAP百分位数超过12h在50-94%的患者。协变量是通过确定最小的协变量集来选择的，该协变量集可以解释任何混杂的大部分影响。分析调整了头部简化损伤量表(AIS)严重程度评分、非头部AIS和血管活性药物使用。为了检查由于对更严重病例的观察增加而可能造成的混杂程度，我们仅使用每位患者PICU入院后每小时的首个MAP百分位数进行灵敏度分析。我们使用SBP百分位数重复这些分析。
为了检验MAP百分位数可能的预测效能，我们使用受试者工作曲线特征分析测试了最低MAP百分位数在首个12h预测不良出院预后或住院死亡率的能力。我们进行了DeLong检验，以确定最低MAP百分位数的预测能力是否与最低SBP百分位数的预测能力有显著差异。通过计算Youden指数来评价最大化灵敏度和特异性的阈值。
所有统计分析均使用R版本3.5.3进行。
结果
参与者
在PICU入院的严重TBI的PEGASUS患者中，(94.9%)在PICU入院后的首个12h存活，组成了我们的分析队列。34名(20.4%)患者出院预后不良，其中29名(17.4%)医院死亡。与出院预后良好的患者相比,出院预后不良患者的年龄更小(平均[IQR]8.9[2.5,16.3]比11.8[4.0,15.9]岁),通常有持续的创伤性脑损伤(17.6%比4.5%),最大头部AIS更高(中位数[IQR]5[5,5]比4[4,5]和非头部AIS(3[2,4]比2[1,3]),和更频繁的血管活性药物使用(29.4%比1.5%)(表1)。在经历一个或多个MAP值5%的个体中，与出院预后良好的患者相比，出院预后不良的患者损伤严重程度得分更高(中位数[IQR]40.0[27.5,58.5]比27.0[21.0,34.3])更高(补充表2)。
暴露数据
总的来说，在PICU入院后的首个12h内，该队列记录了个MAP数据点。每个患者MAP值的数目的中位数为19(IQR13,24)。MAP百分位数平均比相关的SBP百分位数低10%(SD17.1)(补充图1)。87例(52.4%)患者的动脉血压可用。
MAP与出院预后的相关性
不良的出院预后通常发生在最低MAP在百分位数5(18/42,42.9%)和百分位数5-9(4/10,40%)的儿童,而不良预后比例最低发生在最低百分位数MAP50-94(2/42,4.8%)的儿童(表2)。相对于MAP最低百分位数50-94的患者,对头部AIS、非头部AIS和血管活性药物使用校正后的不良出院预后，患者最低MAP百分位数5校正后的相对风险(aRR)为5.3(95%CI1.2,23.0)。最低MAP百分位数5-9患者出院预后不良的aRR为8.5(95%1.9,38.7)。没有其他MAP百分位数类别与出院预后相关。在最低MAP百分位数5和最低MAP百分位数5-9的患者中，出院预后不良的风险在统计学上没有差异。
SBP与出院预后的相关性
仅在最低的百分位数组中SBP与不良出院预后相关，50%SBP低于百分位数5的患者预后不良(aRR5.4比百分位数50-94，95%CI1.3,22.2)。超过80%的不良预后发生在百分位数5类别(表2)。
灵敏度分析
最低MAP百分位数5(17/42,40.5%)和百分位数5-9(3/10,30%)的患者最高，最低MAP百分位数50-94(2/42,4.8%)的患者住院死亡率最低(表3)。相对于最低MAP百分位数50-94的患者,最低MAP百分位数5的患者死亡的aRR为5.3(95%CI1.2,23.5)，最低MAP百分位数5-9的为aRR7.2(95%1.4,36.3)。其他MAP百分位数类别与死亡风险没有显著相关性。最低MAP百分位数5和百分位数5-9患者的死亡风险差异无统计学意义(p=0.43)。SBP低于百分位数5的患者中有42.9%死亡(aRR为4.6,95%CI1.1,19.9)，其他SBP百分位数类别与死亡风险无显著相关性。
当血压测量被限制到每小时一次记录,最低MAP百分位数5也与不良出院预后(aRR3.6,95%CI1.3,9.8)和住院死亡率(aRR3.4,95%CI1.1,9.9)相关，相对于最低MAP百分位数50-94,尽管MAP最低百分位数5-9(aRR2.5,95%CI0.8,8.0)的相关性减小(补充表3)。与主要分析类似,SBP百分位数5与不良出院预后(aRR6.6,95%CI1.6,26.8)和住院死亡率(aRR5.0,95%CI1.2,21.2)有关(补充表4)。
预测分析
使用单独的、未经校正的模型，其中MAP/SBP是唯一的预测因子，用于预测不良出院预后和住院死亡率的最低MAP和SBP百分位数的受试者工作曲线分析如图1所示。在预测不良出院预后时，最低MAP百分位数的AUC=0.75(95%CI0.66,0.85)，最低SBP百分位数的AUC=0.82(95%CI0.72,0.91)。曲线下面积差异有统计学意义(p=0.)。在预测住院死亡率时，最低MAP百分位数AUC=0.76(95%CI0.66,0.87)，最低MAP百分位数AUC=0.82(95%CI0.74,0.91)，差异具有统计学意义(p=0.02)。检测不良出院预后的峰值Youden指数(YI，灵敏度+灵敏度-1)发生在最低MAP百分位数10.2%(YI=0.45)和最低SBP百分位数6.7%(YI=0.62)。确定住院死亡率可能性的峰值YI发生在最低MAP百分位数10.2%(YI=0.49)和最低SBP百分位数4.6%(YI=0.60)(图2)。
讨论
本研究检查了儿童严重创伤性脑损伤后的MAP和预后，结果表明PICU入院后12h的MAP第10百分位数与不良出院预后密切相关，12h的最低MAP百分位数具有中度预测出院预后的能力。
与12h的最低SBP百分位数相比，MAP百分位数与预后有更强的相关性，但在不校正损伤严重程度或血管活性药物使用情况下预测预后的能力略低于SBP百分位数。MAP的阈值百分位数10.2，SBP的阈值百分位数6.7，为不良预后提供了最大的总体灵敏度和特异性。据我们所知，这是首个评估MAP作为严重儿童创伤性脑损伤低血压指标的研究。这项研究表明，MAP百分位数作为PICU早期治疗目标具有潜在的重要作用。
鉴于已知MAP和器官灌注之间的生理关系，我们推测低MAP可能与不良的出院预后密切相关。先前的研究已经证实了SBP和不良出院预后之间的关系。然而，许多对脑灌注重要的因素可能介导、混淆或改变低血压和预后之间的关系，但在使用SBP时没有考虑到。比如，大脑的自我调节，这是一个体内平衡的过程，在低血压存在的情况下，MAP(以及CPP)的减少导致血管扩张以保持脑灌注。当这种保护性的稳态机制被破坏时，MAP的减少导致CPP的减少，导致缺血和不良预后。创伤性脑损伤后的自我调节受损是常见的，并导致不良的预后。这种妥协的一个关键结果是CPP和脑血流量随血压降低而降低。
我们的结果表明，将MAP保持在年龄特异性的10%以上的干预措施可能值得检查以减轻大脑自我调节受损造成的神经损伤。此外，确定适当的MAP百分比阈值可以让临床医生在确定血压目标时预先“考虑”自身调节损害。我们的研究为今后的工作奠定了基础，以确定我们所发现的关联是否为潜在的治疗靶点。最后，在ICP监测不常见的情况下，MAP百分位数的使用可能比SBP百分位数更可取。尽管历史上使用了SPB目标和靶点，但基于MAP而不是SBP来估计脑灌注更具有生理性。我们不能假设给定的ICP没有直接监测，但进一步发展的MAP阈值可能允许在等待ICP监测或作为经验指标时，对MAP目标进行临床经验调整。鉴于世界范围内的创伤性脑损伤的负担，一种基于MAP的低血压测量方法可能有广泛的应用。
虽然我们的研究缺乏样本量来明确说明MAP百分位阈值是否比基于SBP的百分位阈值与不良出院预后的相关性更大，但我们确实发现，MAP比SBP更与预后相关。此外，与不良出院预后相关的MAP阈值高于与不良预后相关的SBP阈值，这表明MAP和SBP的基于年龄的百分位数并不相等。未来的工作需要评估低血压的各种定义与器官灌注的关系，以及儿童创伤性脑损伤的预后，特别是在比较MAP百分位数和SBP百分位数时。
我们有意检查预测以补充我们的解释性分析，这使我们能够测试前12h未校正MAP和SBP百分位值作为出院预后的预测值。我们的结果表明，最低MAP和SBP百分位数在PICU入院后12h内是未来不良出院预后的中等预测因子。Youden指数是ROC曲线的一个汇总统计，它决定了当对灵敏度和特定性赋予相同权重时，优化阈值的区分能力的临界点；值为0表示偶然的一致，值为1表示度量之间的完全一致。Youden指数也可以解释为需要诊断的人数(NND)的倒数，或需要检查以正确检测一名患有已知疾病的研究人群中感兴趣的患者人数的倒数。我们观察到MAP的Youden指数精确度峰值在百分位数10.2时为0.62，相当于NND为1.61。这意味着大约有3名患者在接受PICU治疗后的12h内，通过评估患者的最低MAP百分位数是否大于或小于10.2，每5名患者的出院预后将得到正确诊断。
值得注意的是，SBP的AUC高于MAP的AUC，这表明当未针对伤害严重程度或血管活性药物使用进行校正时，单一的最低SBP值可能比单一的最低MAP值更能强烈地预测出院预后。尽管预测分析显然不是因果关系，但可以将其用作未来探索性工作的基础。我们的分析表明，MAP百分位数不仅在确定有不良预后风险中的作用，而且还突出了未来研究的门槛，以研究潜在的干预措施以改善预后，因此可能具有新的价值。未来的工作应该确认我们在研究中确定的MAP阈值，以检查其相对于SBP阈值的有效性和进一步的实用性。
这项研究有几个局限性。首先，这是对一项观察性研究数据的二次分析，可能会产生残余混杂。其次，我们的分析排除了首个12h未存活的患者，这限制了我们结果的推广性，但是这一时间范围对于确保所有患者享有平等的接触机会很重要。第三，这是一个单中心研究，我们的发现必须经过外部验证。第四，我们注意到当使用单个小时值时，出院预后差与最低MAP百分位数之间的关联性降低，这表明对更严重受伤的患者进行更频繁的监测可能会产生潜在的偏倚。但是，此限制也很有用，因为将来的工作应在外部验证期间考虑使用更多的数据点。第五，我们无法控制血压收集中的几个因素。由于大约每小时收集一次数据，因此我们无法捕获心率之间的差异，这可能导致研究准确性下降。此外，我们无法隔离测量血压的位置和方法。由于血压测量值因测量位置而异，这可能在我们的研究中引入了混杂。使用SBP的自动测量可能会高估MAP与预后之间的关联。第六，尽管我们有理由在12h标记时检查MAP，但这可能不是预测的最佳时间点。第七，我们的协变量选择是保守的，以最大程度地减少共线性。但是，这可能导致无法控制的混杂。最后，由于有创血压测量的可用性低，我们无法评估无创测量血压的相对准确性。
结论
与最低MAP百分位数在50-94之间的儿童相比，重症TBI患儿入院后首个12h的平均动脉压(MAP)百分位数10与较高的出院预后不良风险相关。MAP百分位数预示不良预后，而该预测的最高准确度是在入院前12小时内MAP阈值为百分位数10.2。值得注意的是，我们的数据尚不支持将MAP定位为血流动力学目标。未来的研究应探究在重型TBI的儿童中使用MAP百分位数优于SBP百分位数的益处。
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