节日介绍
很多人不知道，每年的5月18日是全国血管健康日。5.18源于一个指标值：5.18毫摩尔/升，即正常人血液内总胆固醇异常的临界值。设立这个节日旨在呼吁人们重视血管健康，警惕动脉粥样硬化斑块，从评估血管年龄、检测胆固醇开始，主动去管理血管健康，提高血管健康水平，降低心梗、中风、猝死等心血管事件的发生，遏制中国心脑血管疾病发生率和死亡率逐年上升的趋势。让血管更年轻。血管相关疾病
一般最常见的有动脉血管的疾病和静脉血管的疾病，动脉血管的疾病根据不同的部位，有不同的名称。例如动脉脑血管的狭窄、缺血甚至坏死，这叫脑梗。如果心脏上冠脉血管出现狭窄、缺血、闭塞，这类就属于冠心病、心绞痛，严重的叫心肌梗死。如果出现肾动脉的狭窄缺血，这叫肾动脉粥样硬化狭窄。对于下肢动脉狭窄，引起来的疾病，可以出现下肢的缺血缺氧，严重的发生坏死。对于静脉血管的疾病，一般包括静脉炎、静脉血栓、静脉曲张等静脉血管系统的疾病。所以根据不同的部位，不同的疾病，而有不同的名称。罕见药方面，心血管疾病中有一项名为“马凡综合征”，又名蜘蛛指（趾）综合征，发病率约0.04‰~0.1‰，属于一种先天性遗传性结缔组织疾病，为常染色体显性遗传，通过基因向下一代传播。病变以骨骼畸形最常见，而疾病以心脏大血管改变最为致命。患者多体型颀长，柔软度超人，但如果不经治疗，平均寿命不超过32岁。今天，冠心病及其主要治疗药物——氯吡格雷是我们主要介绍的内容。“百亿神药”——氯吡格雷
氯吡格雷是一种抗血小板药物，广泛用于急性冠脉综合征、缺血性脑血栓、闭塞性脉管炎和动脉硬化及血栓栓塞引起的并发症。心脏支架手术后的患者需长期服用氯吡格雷以防止支架内再梗。氯吡格雷作为一种噻吩并吡啶类前体药物，本身无活性，需经肝脏CYP代谢酶的活化后方能发挥药效。氯吡格雷活化过程氯吡格雷药理学机制“氯吡格雷”适应症获批进程通过汤森路透数据查询，硫酸氢氯吡格雷是由Sanofi和BMS共同开发并获批上市的口服ADP抑制剂。
年3月，美国批准硫酸氢氯吡格雷上市，用于降低中风、心梗以及外周动脉疾病等患者心血管疾病的预防，7月在欧洲上市；
年5月，美国及欧盟又批准其用于ACS（acutecoronarysyndrome急性冠脉综合征）的治疗；
年，日本批准其用于中风复发的预防；
年12月，美国批准硫酸氢氯吡格雷用于降低急性ST段抬高型心肌梗死患者心血管事件的风险；
年11月，日本批准硫酸氢氯吡格雷用于ACS的治疗；
年1月，欧盟批准其用于房颤患者心血管事件的预防(美国NO~)；
年12月，日本批准硫酸氢氯吡格雷用于冠状动脉介入治疗；
年8月，日本批准其PAD患者栓塞的预防......
“氯吡格雷”国内申报情况年，我国开始承办氯吡格雷相关产品的注册审评工作，至今，申请数量相对较多的年份为年(56件)和年(59件)。截至发稿，据药智网数据显示，该品种已有数十家企业递交了注册申请，办理状态方面“制证完毕-已发批件”的共件，“在审评审批中”39件，且许多企业拿到了临床、生产批件。国内对于氯吡格雷品种的申报，主要剂型为硫酸氢氯吡格雷片、硫酸氢氯吡格雷颗粒、苯磺酸氯吡格雷薄膜衣片、盐酸氯吡格雷片、硫酸氢氯吡格雷胶囊，复方制剂有硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片、硫酸氢氯吡格雷阿司匹林胶囊。不难看出，针对氯吡格雷这个品种，国内除了常规仿制外，盐型、剂型方面均有涉猎及突破。盐型方面，“天津红日”申请了盐酸盐，“韩美精密化学株式会社”、“海南皇隆”、“杭州法默凯”申请了苯磺酸盐；剂型方面，原研为片剂、颗粒剂，“杭州法默凯”申请了薄膜衣片、“北京汉典”、“天津汉瑞”申请了胶囊剂。复方制剂“硫酸氢氯吡格雷阿司匹林”在原研赛诺菲的带领下，国内数十家企业对其进行了仿制，这其中包括“扬子江”、“江苏豪森”、“石药欧意”等知名企业。在这里，值得一提的是“石药欧意”，其仿制的硫酸氢氯吡格雷，凭借年获得了美国的上市批准，故在我国便轻松进入了优先审评通道，相当不错，并于年6月正式获国家药监局颁发药品注册批件。“氯吡格雷”销售情况“氯吡格雷”自年获得美国FDA的上市批准之后，迅速成长为直逼“一代神药~立普妥”的重磅炸弹级药物，BMS和Sanofi两家制药公司负责全球的销售，上市第3年(年)销售额便超过10亿美元，且在接下来的数年中，销售额一路飙升，成长为年销售额近百亿的“神药”，即使在专利已过数年的今天，原研公司的“波立维”每年仍可以有近20亿美元的销售业绩，令人佩服。曾有人对波立维这个品种进行分析，其药物经济性相对较高，这也是其能保持高销售额如此持久的重要原因之一。而在国内，近10年内“氯吡格雷”的销售额一直呈稳步上升状态，年销售额突破1亿元人民币，年突破10亿人民币，而在年，更是达到了近18.6亿人民币的好成绩，且由多年的国内药品销售榜单前5名，上升到第3名(前两名为“人血白蛋白”和“氯化钠”)！国内销售地域方面，该品种目前早已在全国范围内铺开，年销售额最高的地区为首都北京，销售额超过了4个亿，紧随其后的为珠三角地区、上海以及广州，销售额处于2~3个亿，其他地区的销售状态也不错，但没有超过1个亿的。销售企业方面，自原研公司申报进口该产品之后，国内企业深圳信立泰紧随其后完成了仿制品的注册申请(*策漏洞)，且多年来，信立泰虽不能击败原研公司夺得市场，但也给赛诺菲造成了一定的威胁，直到年，国内其他企业如乐普药业等企业的仿制产品才进入市场。在刚刚过去的年，相关数据显示，年4月至10月，在11个试点城市，波立维的销售额较去年同期下降了14%，后在4+7扩围中，波立维以2.55元每片的低价中选，降幅达81%。然而，即使想以“价”换“量”，波立维年第四季度的业绩依然缩水69.1％至万欧元。图6：氯吡格雷国内区域销售情况
为什么一样吃药，疗效却有差距？1、基因的多态性早在年，美国FDA就宣布氯吡格雷抵抗的「黑框警告」，提醒应用氯吡格雷后出现心血管不良事件与CYP2C19功能缺失的等位基因有关。CYP2C19作为参与两个步骤的关键酶，在氯吡格雷的肝脏代谢活化过程中占据着重要地位，目前已知的CYP2C19变异类型已超过25种。根据CYP2C19的不同基因型表现，可分为4种代谢表型：慢代谢型者CYP2C19酶活性降低，体内氯吡格雷活化代谢率下降，不能充分抑制血小板聚集，抗血小板效力较弱，而超快代谢型患者（中国人群中频率极低）抗血小板效力强，出血风险增加。CHANCE研究基因亚组的研究数据显示，中国人群中CYP2C19慢代谢和中间代谢者为58%，携带功能缺失基因使氯吡格雷的疗效降低20%。2、药物相互作用不容忽视（1）质子泵阻滞剂目前国内外指南均推荐PPI作为防治抗血小板药物所致消化道损伤的首选药物，临床上氯吡格雷和质子泵阻滞剂联用很普遍，而PPI主要是通过肝药酶细胞色素P代谢，参与PPIs代谢的主要为CYP2C19和CYP3A4，以CYP2C19所占的比例大，与氯吡格雷有相同代谢途径，合用时会产生药酶竞争性作用，影响氯吡格雷药效。因此质子泵抑制剂预防性应用专家共识（）指出：若联用氯吡格雷抗血小板治疗者，应选用对氯吡格雷影响较小的泮托拉唑（40mg/d）或雷贝拉唑（20mg/d），前6个月每日服用，6个月后间断服用。（2）他汀CYP3A4是他汀类药物代谢的主要途径，同时CYP2D6和CYP2C9也参与了他汀类药物的代谢，依据他汀类药物在体内代谢途径可分为：理论上经CYP3A4代谢他汀（阿托伐他汀，辛伐他汀）与氯吡格雷CYP3A4代谢路径存在潜在竞争关系，影响氯吡格雷的活化。但目前他汀类药物与氯吡格雷相互作用的临床证据尚不统一，大部分临床研究认为CYP3A4代谢与非CYP3A4代谢他汀类药物对氯吡格雷的抗血小板活性影响不大。结语
百亿美元的销售，传奇药是许多人对氯吡格雷的第一印象；更优的疗效、更少的不良反应是氯吡格雷的绝对优势；整体上来说，氯吡格雷绝对是一个“好药”，这一小分子的发现，对人类健康的影响很大。氯吡格雷低反应性客观存在，与临床预后及缺血事件的复发密切相关，临床上应给予足够重视，基因检测联合血小板功能监测指导个体化抗血小板的治疗策略是未来精准抗血小板治疗的方向。参考资料：医脉通“你真的了解氯吡格雷吗？氯吡格雷6问”药渡“深度剖析百亿神药~‘不可复制的传奇：氯吡格雷’”预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇